我国青蒿素类药物专利技术分布研究

　　疟疾是由原生动物疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病，、结核病被认为是全球最重要的三大公共卫生问题。经过多年坚持不懈的防治，我国在控制疟疾流行、减少危害程度方面取得了显著成效。目前，世界上仍有100 多个国家为疟疾流行区，约22亿人受疟疾的威胁，每年有300～500 万疟疾临床病例，病死人数为110～270 万。抗疟药的市场主要分布在非洲及东南亚地区，特别是撒哈拉南部非洲。

　　青蒿素是我国科学家在1971 年首次从菊科植物黄花蒿（Armisiaannua Linn）中提取的新型结构的倍半萜内酯，具有优良的抗疟作用。1976 年，我国科学家成功改造青蒿素分子结构，合成蒿甲醚等抗疟青蒿素衍生物。具有抗疟活性的青蒿素衍生物主要有二氢青蒿素（Dihydroartemisinin）、蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Arteether）和青蒿琥酯（Artesunat）。1977 年，我国科学家通过科技文献以论文向世界公布青蒿素类抗疟药研发过程、化学结构等研究成果。20 世纪80 年代，青蒿素类复方抗疟药研发成功。目前我国每年蒿草自然资源量为6000 吨左右，已经建立涵盖药材种植、中间提取、化学合成、制剂生产等环节的较为完整的产业体系。从1988 年起我国青蒿素类抗疟药就进入了国际市场，然而，我国制药企业在国际市场中只充当了原料供应者的角色。各国制药企业向卫生组织申请认证的青蒿素类药物多达40 多个，这些企业无一例外地依赖从中国进口青蒿素原料药。但在每年全球抗疟药约15 亿美元的销售额中，我国出口的青蒿素所占份额不足1％，国内企业基本处于产业链底端。为什么我们创新的青蒿素没有形成市场竞争优势？本文力图从专利保护的角度剖析、寻找原因。

　　一、涉及青蒿素类药物的我国发明专利申请状况

　　在中国专利文献检索系统中，与青蒿素及其衍生物相关的药物发明专利申请共有104 件。其内容涉及青蒿素及其衍生物的提取、合成和药物制剂等方面。

　　（一）总体状况

　　从每年的申请量变化趋势来看，青蒿素及其衍生物的申请量近年来呈现出持续增长的趋势。2002 年之后的申请总计54 件，占总申请量一半以上，表明近年该领域的技术发展较快（见图1）。

　　图1 涉及青蒿素类药物的我国发明专利申请状况

　　（二）技术类型分布状况

　　涉及青蒿素类药物的专利申请以青蒿素及其衍生物的药物制剂、化学合成及提取工艺为主体。其申请量按照技术领域分布如图2：

　　图2 青蒿素发明专利的技术类型分布

　　从上图可以看出，在我国青蒿素及其衍生物的相关申请大致可分为制剂、合成和提取三大主要类别，并以制剂为主。在占申请总量近50％的药物制剂申请中，有21 项为青蒿素及其衍生物的抗疟疾类复方制剂，其中国内申请有19 项，占绝大多数。表明复方制剂是青蒿素类药物研究中的热点领域，其技术发展较快。

　　（三）申请人国别分布状况

　　在104 件涉及青蒿素及其衍生物的专利申请中，国外申请仅有15件，不足申请总量的15％，这与我国在控制疟疾流行、减少危害程度方面取得了显著成效，我国青蒿素类药物的市场很小有关。同时，大量的国内申请表明，我国在青蒿素类药物的研发中投入较大，有较好的技术基础。

　　1、国外申请人在我国的分布状况

　　国外申请人主要分布在印度（IN）、美国（US）和德国（DE）。其国别分布如图3 所示：

　　图3 国外申请人国别统计

　　从技术类型来看，国外申请的技术类型主要为制剂和合成，而没有与提取相关的技术。这与我国是青蒿素天然来源“黄花蒿”的原产地有密切联系。由于我国在青蒿素原料生产、提取方面的优势，国外在该领域中的研究更多侧重于青蒿素的化学合成、结构改造以及最终药物剂型、复方等领域。

　　其分布参见图4：

　　图4 国外申请技术类型分布

　　2、国内申请分布状况

　　（1）国内地域分布

　　国内申请人主要分布在北京、上海、广州三个城市，这与我国的主要药物研发、生产机构分布有一定关系（见图5）。

　　图5 国内申请人省份统计

　　（2）国内申请人类型分布

　　国内申请人中，企业、院校及科研机构占据了绝大部分（见图6），表明企业、院校及科研机构比较重视通过专利保护其知识产权，是青蒿素类药物的创新主体。

　　图6 国内申请人分布

　　从国内申请人、发明人的角度，可较为清晰的了解某些技术带头人在其相应领域中发挥的作用。例如，在30 件青蒿素类药物合成相关的申请中， 件。

　　（四）复方青蒿素制剂专利申请状况

　　世界卫生组织2006 年1 月19 日要求制药公司终止上市和销售单剂青蒿素药物，只生产青蒿素联合疗法药物。根据世界卫生组织新颁布的疟疾治疗原则，无并发症恶性疟疾必须用青蒿素联合化疗。
考虑到世界卫生组织疟疾治疗原则的变化对青蒿素制药领域的影响，对中国专利数据库中现有的21 件复方青蒿素抗疟制剂的专利分布状况作初步统计（见图7）。

　　图7 复方青蒿素抗疟制剂的专利分布状况

　　在1993 年之前，我国专利法只保护医药的生产工艺而不保护药用物质和组份，在很大一定程度上影响了我国复方青蒿素制剂的申请。

　　93 年之后青蒿素复方制剂的申请量上升，特别是在2000 年以后，提交了11 件申请。由于2005、2006 年的部分申请可能尚未公开，无法准确得知近两年的申请状况，但还是可以初步判断2000 年以后复方青蒿素制剂申请量整体上呈现上升趋势。

　　1、复方青蒿素制剂的组份分析

　　现有的青蒿素复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药的形式。从现有申请来看，青蒿素与氯喹衍生物联用的技术方案较多，例如CN1528309A、CN1305810A 和CN1237416A 中，均采用了哌喹与青蒿素衍生物联合用药的技术方案；CN1283458A、CN1238950A和CN1200925A 均采用了咯萘啶与青蒿素衍生物联合用药的技术方案。

　　此外，青蒿素还与奎宁、苯芴醇等其他抗疟药物联合用于治疗疟疾。

　　2、复方青蒿素制剂发明专利状态统计

　　由于有效专利才能对我国青蒿素制药产业产生影响，所以现在对已授权专利和尚未审查结案专利申请进行分析。

　　我国已经授权并现在仍有效的复方青蒿素抗疟制剂专利列入表1：　　

　　在9 件已授权并有效的专利中， 仅有1 件为国外申请（CN1210030A），该授权的国外申请的申请人为印度的科学与工业研究委员会，其授权的保护范围是：α－蒿甲醚和喹诺酮／氟喹诺酮类药
物联合用药的抗微生物组合物。

　　李国桥有四件有效专利，其主要内容涉及以下有效成份组成的复方制剂：

　　 双氢青蒿素、磷酸萘酚喹和甲氧苄啶；

　　 双氢青蒿素、磷酸哌喹、甲氧苄啶和磷酸伯氨喹；

　　 双氢青蒿素、哌喹、甲氧苄啶；以及

　　 青蒿素、哌喹、伯氨喹。

　　其余几件授权专利的技术方案也与青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药有关。

　　二、我国青蒿素类专利的国外专利申请状况

　　青蒿素是迄今为止我国唯一自主研发并对国际医药界产生重大影响的药物，但是由于特定的历史原因造成的知识产权保护意识缺乏，导致青蒿素研制成功后核心技术在国内外未申请专利，致使国外各大制药公司通过科技文献仿制后，纷纷进行后续研究，抢先申请专利，并利用专利占领国际抗疟药物市场。

　　我国的科研工作者在国内知识产权体系建立之后，开始逐步了解并重视知识产权的国际保护。但是总体上看，我国在国外申请的青蒿素类专利数量非常少。

　　自1991 年6 月5 日提交第一份PCT 国际申请WO9202217A 至今，我国仅有9 件专利向国外提出了申请。这九件专利申请列入下表2：

　　在以上申请中，7 件申请发明人集中于李英和李国桥两位。从申请的技术内容看，两人的研究方向不同，由李英参与发明、 件申请侧重于青蒿素衍生物的合成；由李国桥参与发明的3 件申请则侧重于青蒿素复方制剂的研发。

　　三、存在的主要问题

　　（一）我国青蒿素类药物向国外申请专利数量过少我国科研工作者在国内知识产权体系建立之后，开始逐步了解并重视知识产权的国际保护。虽然许多科研机构和企业已经开始申请专利，但大多数申请仍局限于国内范围，只有极少数向国外申请专利保护。以复方制剂为例，我国的复方青蒿素制剂技术在国内已经取得了较大的发展，但在国际上的保护情况不容乐观。从最初的PCT 申请WO9202217A（复方蒿甲醚）开始，经过十几年发展，我国的青蒿素复方制剂向国外申请仅限于李国桥的三件PCT 申请。在国际市场上没有自主知识产权的产品，必然在一定程度上阻碍了我国青蒿素产业的国
际化进程。

　　（二）我国的青蒿素复方制剂通过国外药品注册少抗疟药的市场在国外，如果以药品的身份进入国际市场必须通过国外药品注册。但是我国企业在获得青蒿素类药物的国际注册很少，所以靠出售原料参加国际市场的竞争。但是，为了提高青蒿素的全球产量，防止由于需求迅速增长而导致的价格上升和暂时的供应短缺，世界卫生组织正在支持一些东非国家种植黄花蒿，例如坦桑尼亚在2004 年就开始大规模种植黄花蒿。这将极大地影响到我国青蒿素类原料的出口。

　　四、建议

　　为了从根本上解决上述问题，促进我国青蒿素产业在国际抗疟药物市场占据较大份额，提出以下建议。

　　（一）加大青蒿素类药物向国外申请的力度

　　虽然我国青蒿素相关的技术比较先进，并且也申请了国内的专利保护，但是却忽视了在国际上申请专利保护，由于抗疟药的市场在国外，这恰恰使得我国先进的青蒿素相关的技术无法获得国际保护，而被其他国家无偿使用，无法体现出我国的技术竞争优势。所以国家应当加大对青蒿素类药物相关技术申请向国外申请专利的扶持力度，保护好抗疟药的国际市场。

　　（二）加强青蒿素复方制剂的专利保护

　　随着世界卫生组织颁布新疟疾治疗原则，至少已有13 个国家宣布将撤销对青蒿素单一药物的销售批准，多个国家已经着手采取管制措施。多家公司已经同意逐步退出使用单剂青蒿素，并将其生产、销售转向青蒿素联合治疗药物。在新的疟疾治疗原则颁布之前，李国桥的复方青蒿素制剂已经通过PCT 在多个国家申请了专利，这在一定程度上使我国的青蒿素类药物研究再次走在了世界前列。一旦授权，我国的复方青蒿素药物的技术优势就有可能转化为国际市场竞争优势，从而促进我国制药业的发展。但是，光凭目前的几件专利很难在国际市场中保持长期相对于对手的优势，只有加强青蒿素复方制剂的专利保护，通过以某项或某几项专利技术为核心的一系列专利技术，才能有效保障我国青蒿素制药产业的发展。

　　（三）加强蒿草种植、青蒿素提取技术的专利保护

　　长期以来，作为青蒿素主要原料出口国，我国积累了大量的蒿草种植、青蒿素提取经验，在技术上也处于较先进的地位。由于青蒿素需求量的日益增加，种植地区的扩展和种植规模的加大，青蒿素的提取工艺可能会成为需求的热点。如果我们的先进提取技术能够在原料生产国获得保护，不仅可直接向国外提供先进的技术，还可以确保我国在青蒿素原料供应中的地位。

　　（四）加大青蒿素复方制剂在国外的药品注册力度

　　世界卫生组织颁布的新疟疾治疗原则，必然会引起抗疟药全球市场的变化。我国应抓住这一时机，尽快调整药品企业的产业结构，从生产青蒿素原料转向生产青蒿素复方制剂，并加大青蒿素复方制剂在国外的药品注册力度，从青蒿素原料供应国转为真正的成品供应国。（医药生物发明审查部 王海鹏）

　　参考文献：

　　1、拯救5 亿人的中国抗疟药发明家，《环球人物》，2007 年5 期。

　　2、世界卫生组织，第五十八届世界卫生大会临时议程项目13.5，疟疾，A58/8，2005 年4 月14 日。

　　3、世界卫生组织，第五十八届世界卫生大会临时议程项目22，，A58/40，2005 年5 月4 日。