SFDA：发布第10期药品不良反应信息通报

　　编者按：

　　2003年1月1日，国家药品不良反应监测中心在第三期《药品不良反应信息通报》中对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了信息通报。同年,一项有关“葛根素注射剂不良反应与相关因素”的前瞻性队列研究，进一步证实了葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性。 为保证公众用药安全，国家食品药品监督管理局于2004年11月发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”，要求企业尽快修订说明书和包装标签，并于文件下发之日起30日内报所在地省局备案，自备案之日起，出厂的药品不得再使用原药品说明书和包装标签；同时，要求企业将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的该药品的说明书予以更换。

　 虽已采取以上措施，国家药品不良反应监测中心收到的不良反应病例报告显示，在信息通报后，葛根素注射剂引起急性血管内溶血的严重不良反应依然突出，并有导致患者死亡的报告。

　　葛根素注射剂导致急性血管内溶血发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，会危及生命。为此，本专辑将对此严重不良反应再次发布通报。希望药品生产企业、医务工作者及公众了解这一情况。广大临床医师在选择用药时，应进行充分的风险/效益分析，并在用药过程中密切关注其严重不良反应；相关生产企业应对急性血管内溶血的发生机制进行深入研究，综合评价该品种的风险/效益，并对该品种实施重点监测，最大程度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。

　　警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血

　　葛根素注射剂主要成份为葛根素，其化学名称为：8-β-D-葡萄吡喃糖-4＇，7-二羟基异黄酮。葛根素系从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷，为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。

　　经检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日，我国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准文号。

　　2003年1月1日，国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了通报。2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例（不良反应发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，不良反应发生时间为2005年1月1日-6月30日的243例（要求修订说明书通知发出后）。1006例病例报告中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%），具体情况见表1。

　　以上数据可以看出，葛根素注射剂引起急性血管内溶血的严重不良反应依然突出。

　　表1　葛根素注射剂涉及急性血管内溶血和死亡病例报告情况

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　　　ADR发生时间　ADR报告总数　死亡总数　急性血管内溶血例数　溶血引起死亡例数

　　（年） （例） （例） （例）　（例）

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　　2003254　3　6　2

　　2004509　2　7　2

　　2005上半年 243　6　5　4

　　　 合　计　1006 11 18　8

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　　注：表中数据截止时间为2005年7月5日（以国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中接收时间计）

　　（一）急性血管内溶血病例情况分析

　　1.报告来源

　　18例病例报告均来自医疗机构，其中来自北京地区6例，广州、湖南、浙江地区各2例；河北、江苏、青海、广西、上海和辽宁地区各1例。

　　2．患者情况

　　女性7例，男性11例；平均年龄73±10.2岁。

　　3.原患疾病

　　原患疾病多为冠心病、高血压和脑梗塞后遗症等。

　　4.用法用量

　　用法用量均符合说明书相关要求。每天一次，静脉滴注，日剂量为0.2-0.5g。用药时间为2-3天的3例（2例注明为第二次用药），8-15天的15例。2例报告注明与参麦注射液合并使用。

　　5.不良反应情况

　　（1）临床表现为寒战、发热、腰痛、腹痛、黄疸和尿色改变（严重者呈酱油色）。

　　（2）不良反应结果：治愈3例，好转7例，死亡8例。

　　6.急性血管内溶血导致死亡病例的基本情况

　　共8例，女性3例，男性5例；平均年龄71±6岁。均按照说明书使用，用药时间为2-12天，平均用药时间8±3.4天，其中用药2-3天2例（均注明为二次用药），8-12天6例。

　　（二）急性血管内溶血反应特点分析

　　综合现有资料，提示葛根素注射剂导致的急性血管内溶血反应有以下特点：（1）发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，可危及生命；临床表现：寒战、发热、腰痛、头痛或头晕，并伴有尿色改变；发病时间：初次用药者在持续用药1-2周左右出现，再次用药者，发病时间明显缩短，2-3天即可出现。（2）葛根素注射剂引起的急性血管内溶血的预后与诊断、治疗的及时与否有很大关系，早期即可出现尿色的改变，密切监测尿胆红素、尿血网织红细胞、血红蛋白，尤其是尿胆红素和网织红细胞值的变化可以及早发现。（3）目前研究结果初步确定葛根素注射剂引起的血管内溶血为Ⅱ型变态反应。

　　（三）提示与建议

　　临床医师在选择用药时，应进行充分的风险/效益分析，并在用药过程中密切监测其不良反应的发生。急性血管内溶血的预后与诊断、治疗及时与否有关，故建议医生在用药过程中仔细询问患者尿色变化，并定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规，一旦患者出现寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状立即停药。对本药过敏或过敏体质者禁用，老年人慎用。建议相关企业对照“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”中有关要求，检查本企业的落实情况；开展葛根素注射剂此类不良反应发生机制的深入研究；综合评价该品种的风险/效益；及时将研究结果告知相关监管部门。