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新方法或能治疗一种罕见代谢疾病

发布时间：2020-09-15 05:34:15

　　美国马萨诸塞学安姆斯特分校生化学家Scott Garman领导的研究小组发现1-脱氧野尻霉素与α-半乳糖苷酶之间的一关键性相互作用以便能够开发出一种有希望的新治疗方法医治一种罕见的儿童代谢疾病---法布里病(Fabry disease)一发现也将有助于理解其他的蛋白折叠疾病，如阿尔茨海默病、帕金森疾病和亨廷顿疾病。该研究是《细胞》子刊《Chemistry & Biology》期刊当一期的封面故事。

　　患有法布里病的人们编码α-半乳糖苷酶(α-galactosidase, α-GAL)的单个基因存在错误拷贝，其中该酶也是细胞个“回收”机器中的一个。

　　当它正常工作时，α-GAL降解细胞回收中心或者说溶酶体的一种油脂GB3。但是当它不能发挥作用或者失效时，法布里病产生。病人可能存活到成年，但是疾病导致血管和器官中毒性脂质积累，比如这会破坏肾脏功能或导致心脏病。

　　这种缺陷基因通过产生错误折叠的蛋白，产生一种不稳定的和不能正常运转的α-GAL，从而导致损害发生。就像折纸一样，这些蛋白开始时是解折叠的，只有折叠成正确形状时才有活性。当前，酶替换治疗(enzyme replacement therapy, ERT)是美国食品药品管理局批准的用来治疗诸如法布里病、蓬佩病(Pompe disease)和戈谢病(Gaucher disease)之类的溶酶体储存疾病，但是酶替换治疗需要一种复杂和昂贵的过程来纯化和替换损坏的α-GAL，而且它必需由医师来给药。

　　除了替换损坏的α-GAL，一种替换方法，即药理伴侣治疗(pharmacological chaperone therapy)当前正在进入法布里病临床试验III期。Garman说，它依赖于使用小的“伴侣”分子让蛋白沿着正常轨道进行合适折叠，但是它们的生物化学机制还不能完全理解。

　　如今，他和同事们对两种能够潜在地稳定化α-GAL的小分子在原子水平和生物化学与生物物理基础上进行了详尽研究。他说，使用药理伴侣治疗可能有朝一日要比当前标准的酶替换治疗要便宜得更多，而且能够口服。

　　Garman说，“我们研究的相互作用正是目前在临床试验中发生的事情。”再者，“同样概念如今正在应用到其他蛋白折叠疾病，如帕金森疾病或阿尔茨海默疾病。很多医学研究人员正在试图用小分子让蛋白不发生错误折叠。我们的研究肯定能够加强人们对所有种类分子伴侣的理解，同时也能够加深理解怎么做才不会发生错误折叠。”

　　在当前的研究论文中，Garman和同事们比较了两种小分子伴侣，半乳糖和1-脱氧野尻霉素(1-deoxygalactononjirimycin, DGJ)，稳定化α-GAL和帮助α-GAL抵抗诸如高温和不同pH值之类不同条件下解折叠的能力。

　　他们发现每个分子伴侣有非常不同的亲和力：DGJ紧密地结合α-GAL，而半乳糖松散地结合α-GAL，但是它们只在两个原子位置上存在差别。

　　Garman说，“紧密结合更好，因这样可以使用更少的药物用来治疗。我们现在能够从单个原子水平解释DGJ的高强效性和紧密结合。”

　　就如当前研究一样的早期研究中，UMass Amherst研究小组使用他们在X射线晶体衍射上的特殊专业技能构建出蛋白上所有原子的三维图片以便理解蛋白如何执行它的代谢任务。他们也发现小分子在人α-GAL 上的一个之前从未发现的新结合位点。

　　这两个小分子伴侣结合到α-GAL上的晶体结构表明α-GAL与DGJ的单一相互作用是DGJ与该酶高亲和力的原因。其他实验也表明11到12个原子组成的分子伴侣能够保护大的6600个原子组成的α-GAL不发生解折叠和降解。

　　他们第一次在蛋白中改变单个氨基酸，就迫使DGJ较弱结合，表明一种原子相互作用是DGJ高亲和力的原因。

　　Garman说，“我们令人吃惊地发现这两种看起来非常相同的分子对α-GAL有着非常不同的亲和力。我们现在理解其中的原因。亚胺糖(iminosugar)DGJ有高效力是由于它与α-GAL发生单离子相互作用。总体而言，我们的研究表明这种小分子让这种酶不发生解折叠，或者当它解折叠时，就让这种过程更加缓慢的发生以便人们能够治疗疾病。”