拉米夫定风波之我见——蔡晧东

　　??最近，有关长期服用拉米夫定治疗引起乙型肝炎病毒变异的问题在社会上引起不小的风波，我们网站也收到不少网民的来信。就此，我本人发表一些个人看法，仅供大家参考。

　　??一．拉米夫定是一种什么类型的抗病毒药物

　 ?拉米夫定（Lamivudine）是新一代核苷类抗病毒药。。1995年后逐渐发现其对HBV DNA的抑制作用，并在全球多中心先后进行了拉米夫定治疗乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。是迄今为止唯一经历长期慢性乙型肝炎治疗试验的核苷类药物。所有临床研究均证实，拉米夫定有较强的抑制HBV的作用，而且不良反应较轻微，发生率也不高，病人的耐受性较好。美国FDA和我国药品监督管理局已先后批准拉米夫定上市用于治疗慢性乙型肝炎。

　　??二．拉米夫定是否能完全清除乙型肝炎病毒

　　??在乙型肝炎病毒复制的过程中，需要在一种酶的作用下进行。这种酶叫做乙型肝炎病毒的DNA聚合酶(HBV DNA-P)。它存在于乙肝病毒的内核，与乙肝病毒的核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBeAg）和病毒基因（DNA）共同构成乙肝病毒的核心。拉米夫定的主要药理作用是通过抑制HBV DNA聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒复制的作用。但是，乙型肝炎病毒并没有被清除，病毒的“根”──cccDNA还深深地扎根于肝细胞内，不论胞浆内的DNA受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，均很难除根。只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可再次成为病毒复制的“模板”，继续复制出新的乙肝病毒基因。因此，拉米夫定只能起到抑制乙肝病毒复制的作用，而不能完全清除乙型肝炎病毒。这样就造成了使用拉米夫定治疗乙型肝炎需长期服药及停药后的“反跳现象”。

　　??三．拉米夫定为什么会引起乙型肝炎病毒变异

　　??其实病毒变异并不奇怪。世界上的所有生物为了适应它的生存环境都会发生变异。例如流感病毒，每年都在发生变异，因此每年都要制造出新的疫苗进行预防接种。细菌也会发生变异。使用青霉素治疗一段时间，细菌就对青霉素产生的耐药，这就是细菌发生了变异的结果。乙肝病毒也是这样，长时间使用一种抗病毒药物，病毒就会发生变异，使其对这种抗病毒药物发生了耐药。不同的抗病毒药物引起乙型肝炎病毒变异的部位不同。拉米夫定可引起乙型肝炎病毒多聚酶部位的变异，干扰素可引起乙型肝炎病毒前C区部位的变异。由于两类药物引起乙肝病毒变异的部位不同，所以这两类药物之间无交叉耐药性。因此，对干扰素耐药的前C区变异性乙肝病毒感染者使用拉米夫定治疗仍有效；反之，对拉米夫定耐药的患者，也可以选择干扰素治疗。泛昔洛韦与拉米夫定可引起乙肝病毒同一部位发生变异，因此两药有交叉耐药性。

　　??四．病毒变异后对乙型肝炎患者有什么影响

　　??拉米夫定引起乙肝病毒变异所造成的结果就是乙型肝炎病毒对拉米夫定产生了耐药。耐药后，原来受到拉米夫定抑制的病毒又重新活动起来，由于病毒的重新活动，激发了机体的免疫系统，并使用肝病复发。因此，临床上首先发现的是乙肝病毒DNA重新阳转及水平升高，继之发生病人的ALT升高。如果病人体内只有部分变异病毒，那么拉米夫定对其它非变异病毒仍有一定的抑制作用，则转氨酶可能升高不明显；如果体内有变异病毒，但机体对变异病毒感染的肝细胞未发生免疫反应，则也可能不出现明显的转氨酶升高。少数严重的患者肝病恶化。

　　??五．耐药后的疾病加重是否为不良反应

　　??拉米夫定之所以在社会上形成风波，主要是许多患者认为服药后的病毒变异为药物不良反应。那么，就让我们来看一下不良反应的定义吧。

　　??按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。通常按其与药理作用有无关联而分为A型和B型两类。A型药物不良反应又称为剂量相关的不良反应，该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测。B型药物不良反应又称剂量不相关的不良反应，它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，如青霉素引起的过敏性休克。

　　??而长期应用拉米夫定引起乙肝病毒变异所造成的耐药，既不属于长期应用后其药物的毒性增加所致，又不是由于患者对药物过敏所致。它是因为长期用药后由于病毒的突变，使病毒对药物发生了耐药，造成其药理作用减弱而不能达到治疗目的。尽管这类情况与用药相关，像长期使用抗菌药物引起的二重感染，可作为药物不良反应报导，但其部分原因与治疗前的利弊权衡、治疗中的观察、疗程的确定及发生耐药后的处理相关。如果以上问题处理得当，可避免发生耐药后的疾病加重。

　　??六．拉米夫定引起病毒变异的问题为什么这样突出

　　??既然抗菌药物和抗病毒药物都可以引起所抑制的微生物变异，为什么拉米夫定引起病毒变异的问题显得如此突出呢？根据目前拉米夫定在临床上应用的状况，我个人认为与以下几个因素有关：

　　??1．乙肝病毒感染者对乙型肝炎的治疗缺乏正确的认识

　　由于我国乙型肝炎病毒的高感染率，造成许多感染者迫切追求所谓“转阴”治疗。他们不了解拉米夫定有一定的临床适应证，需在临床医生的指导下应用；不了解拉米夫定并不能完全清除乙肝病毒，一味地要求“转阴”。拉米夫定还没有在我国上市以前，我就碰到一些患者购买走私入境的、，造成患者腹泻的事件。近来我也常遇到一些感染者，甚至有些“小三阳”患者，不论其是否适用，到医院要求使用拉米夫定治疗，甚至自行在药店购买后即服用。这些患者在服用时往往得不到医生的正确指导，也没有定期的检查，所以引起病毒变异或发生停药后“反跳”的情况较为严重。

　　??2．医生缺乏拉米夫定治疗乙型肝炎的培训

　　??由于拉米夫定对乙肝病毒强有力的抑制作用，病人服用后HBV DNA很快阴转，肝功能很快恢复，使得对于乙型肝炎束手无策的医生看到了希望，找到了对抗乙肝病毒的有力武器。但这些医生还不了解拉米夫定长期应用后的病毒变异，不了解病毒变异后的处理，对他所治疗的病人随访不够，甚至对拉米夫定的临床适应证也了解不多；或者过份强调病毒变异的问题。这样就造成许多应该用拉米夫定的患者没有接受治疗，或接受治疗后没有很好地进行随访和监测；而另一些可以不治疗的患者盲目治疗。