[ESH2007]预测高血压及其靶器官损伤的生物/结构标志物

　　与疾病相关的生物学信息称之医学生物标志（Bio-marker），可从生物样本（如血液、尿液或组织）中测得通过观察些生物标志的变化，可将许慢性疾病控制在症状出现之。高血压靶器官病变是复杂的病理生理过程，尽管这些变化复杂，但是很小的变化都会在生物标志上有所体现。因此，如果在疾病发生前测得其生物标志模式及其结构功能变化标志，并连续观察疾病发展过程中生物标志的变化情况，就可发现导致疾病发生及发展的关键因素。近期研究证明一些炎性生物标志物，如C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-6、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等可作为心血管危险因素，特别是急性冠状动脉综合征的循环生物标志物。但有些心血管病如高血压导致的血管损伤是一慢性疾病过程，寻找特异性反映慢性血管病变的生物标志物尤其困难。新近结束的2007年第17届欧洲高血压年会，对探索高血压及其靶器官损伤的新标志物提供了研究方向。

　　一、生物标志：

　　生物标志的范围很广，生物化学、生理学、组织学、形态学和行为学的指标都属于此范畴。比较容易获得的是血液及尿液的生物化学标志。2007欧洲高血压学会（ESH）年会提供的可以反映高血压靶器官损伤的主要标志物有以下几：

　　1. 血浆组织基质金属蛋白酶抑制物（TIMPs）与纤溶酶系统：来自法国巴黎篷皮杜医院的Rossignoi在专题分组会议上报道了TIMPs与高血压血管重塑的关系。高血压组与对照组比较，有较高的TIMP-2和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1，并伴有主动脉僵硬度增加（PWV c-f增加，颈动脉顺应性减少）；血管壁肥厚，表现为血管中层横断面积（media cross-sectional area，MCSA）增加。高血压组还观察到TIMP-2浓度和carboxy amido-triazole (CAI)、颈动脉厚度/半径比值之间的正相关系独立于血压。作者认为血浆TIMP-2浓度是促进动脉壁重塑的中间表型（intermediate phenotype）。

　　2. 血浆脂联素：以往研究证实内皮功能紊乱是原发性高血压的特征。本次会议上，有学者报道了脂联素与内皮功能的关系。研究者选择72例无糖尿病的未治疗高血压患者，检测PAT指（digital pulse volume changes during reactive hyperemia），一种无创的静息和反应性充血时手指脉搏容积指标，发现Log PAT指数与Log脂联素呈正相关，提示血浆脂联素水平可能是高血压内皮功能紊乱的标志。

　　3. IIA分泌性磷脂酶A2型（IIA-sPLA2）：研究发现血浆sPLA2浓度与血管性假血友病因子（vWF）浓度呈阳性关系，提示血浆sPLA2可能作为内皮损伤的特征。血浆sPLA2升高可能是动脉硬化和高血压发展的危险因素。

　　4. ADAMTS13（VIII因子裂解蛋白酶）：恶性高血压是一种高血压危象，有血栓性微血管病（TMA）和肾功能衰竭发生倾向。TMA的表现类似血栓性微血管紫癜（TTP），后者与ADAMTS13缺陷有关。因此有学者假设恶性高血压患者TMA的严重性与ADAMTS13 的消耗有关。研究显示恶性高血压TMA的发生伴有较低的ADAMTS13，后者与vWF、乳酸脱清酶（logLDH）之间呈明显负相关，提示ADAMTS13下降可作为恶性高血压内皮紊乱的标志，其机制与内皮切应力诱导的vWF释放增加有关。

　　5. 血清尿酸：有学者研究了血清尿酸与新发高血压和内皮功能紊乱之间的关系。内皮功能用血流介导的扩张（FMD）评估。结果显示血清尿酸水平为新发高血压>超重者>正常人；FMD峰值反应为新发高血压组>超重组>正常对照组；且90%的新发高血压与超重相关。提示年轻人的新发高血压与超重、高血清尿酸和内皮功能紊乱有关联性。

　　6. 尿一氧化氮代谢物（nitric oxide metabolites，NOx）：尿 NOx为一氧化氮（NO）生物活性标志。Baurmann报道检测尿NOx可能预测从高血压前期发展到新发高血压。在一项随访4.5年的研究中，发现新发高血压与尿NOx减少和暂时性钠排泄减少有关，这些因素可能能够预测高血压的发生。

　　7. 可溶性CD40配体（sCD40L）：sCD40L是一种血管炎症和损伤的标志物，直接涉及血管损伤的发展。有研究者对300例血液透析患者随访2年，提示血浆sCD40L水平可反映尿毒症患者的心血管损伤程度并判断预后。

　　二、结构/功能标志：

　　人们将一系列反映组织器官结构与功能的生理参数变化作为结构/功能标志物。

　　1. 动脉硬化指数与高血压发生发展：自近年提出24小时动态血压监测可以计算动态动脉硬化指数（AASI）以来，相应的研究层出不穷。Fafa等检测260例健康同胞对AASI的遗传度（AASI定义为1-收缩压与舒张压的回归斜率），发现AASI和24小时脉压一样，都有明显遗传度（校正年龄、性别及BMI等因素后）。还有学者检测了515例未治疗的高血压患者，发现AASI与夜间血压(收缩期血压和舒张期血压）下降呈负相关。Wang等报道74例用动态血压仪诊断的单纯夜间高血压患者，与正常对照比较有较高的动脉硬化指数（中心动脉反射波增压指数、周围动脉反射增压指数、动态动脉硬化指数和脉搏波传导速度），类似于日间高血压及日夜高血压。PROOF研究提示不足的夜间血压下降与2年后新发高血压的发生相关，并独立于血压水平。Paini等研究指出单纯动态性高血压（IAH）与持续性高血压一样具有潜在的动脉硬化危险性。

　　2. 网膜动脉的壁腔比例（WLR）与高血压脑血管危险因素：研究者对18例脑血管事件（短暂性脑缺血发作或卒中1~7天内），47例治疗的高血压患者和74例健康志愿者，用扫描激光Doppler血流仪分析WLR。与高血压和健康志愿者比较，脑血管事件病史患者视网膜动脉的壁腔比例增加。在高血压组，血压≥140/90 mm Hg者较血压正常者有明显高的壁腔比例。提示WLR这一非损伤性的视网膜动脉结构检查可能是高血压脑血管危险预测的有用工具。

　　3. 在较大样本中，心电图检测出的左心室肥厚（EKG LVH）可作为心血管并发症的独立危险因素，可以预测心血管事件的危险性。EKG LVH 定义为 “Sokolow-Lyonv oltage” >38 mm 和/或“Cornell voltage QRS duration product”>2440 mm·ms。

　　总之，确定一个新指标能否成功地进入临床，取决于它是否优于已获人们普遍接受的诸指标，并对诊断及治疗是否有指导意义。本次会议虽然指出一些生物/结构标志物可能能够预测高血压的发生、发展，但这些研究，特别是新标志物的研究多局限在小样本，且随访跟踪研究尚不足。因此，探索高敏感性及特异性检测高血压发生、发展及靶器官损伤的生物标志物， 提高其临床诊断价值，是今后防治心血管疾病的重要研究方向。